Associazione del punteggio poligenico e del coinvolgimento delle vie colinergiche e glutamatergiche con la risposta al trattamento con litio in pazienti con disturbo bipolare

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

912 accessi

7 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Il litio è considerato il trattamento di prima linea per il disturbo bipolare (BD), un disturbo di salute mentale grave e invalidante che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale. Tuttavia, il litio non è sempre efficace e solo il 30% dei pazienti mostra una risposta favorevole al trattamento. Per fornire opzioni di trattamento personalizzate per i pazienti bipolari, è essenziale identificare biomarcatori predittivi come i punteggi poligenici. In questo studio, abbiamo sviluppato un punteggio poligenico per la risposta al trattamento con litio (Li+PGS) in pazienti con disturbo bipolare. Per ottenere ulteriori informazioni sul possibile meccanismo d'azione molecolare del litio, abbiamo eseguito un'analisi basata sui geni dell'intero genoma. Utilizzando la modellazione del punteggio poligenico, tramite metodi che incorporano la regressione bayesiana e i precedenti di restringimento continuo, Li+PGS è stato sviluppato nella coorte dell'International Consortium of Lithium Genetics (ConLi+Gen: N = 2367) e replicato nel PsyCourse combinato (N = 89) e BipoLife (N = 102) studi. Le associazioni tra Li+PGS e risposta al trattamento con litio, definite in una scala ALDA continua e in un risultato categorico (risposta buona vs. risposta scarsa), sono state testate utilizzando modelli di regressione, ciascuno aggiustato per le covariate: età, sesso e i primi quattro fattori genetici. componenti principali. La significatività statistica è stata determinata a P <0,05. Li+PGS è stato associato positivamente alla risposta al trattamento con litio nella coorte ConLi+Gen, sia in quello categorico (P = 9,8 × 10−12, R2 = 1,9%) che in quello continuo (P = 6,4 × 10−9, R2 = 2,6%). ) risultati. Rispetto ai pazienti bipolari nel 1° decile della distribuzione del rischio, gli individui nel 10° decile avevano probabilità 3,47 volte più elevate (IC 95%: 2,22-5,47) di rispondere favorevolmente al litio. I risultati sono stati replicati nelle coorti indipendenti per l’esito del trattamento categorico (P = 3,9 × 10−4, R2 = 0,9%), ma non per l’esito continuo (P = 0,13). Le analisi basate sui geni hanno rivelato 36 geni candidati che sono arricchiti in percorsi biologici controllati da glutammato e acetilcolina. Li+PGS può essere utile nello sviluppo di strategie di test farmacogenomici consentendo una classificazione dei pazienti bipolari in base alla loro risposta al trattamento.

Il disturbo bipolare (BD) è un disturbo di salute mentale grave e spesso invalidante che colpisce più dell’1% della popolazione mondiale ed è caratterizzato da episodi ricorrenti di depressione e mania [1]. Nel 2017 la BD ha rappresentato 9,3 milioni di anni di vita corretti per la disabilità (DALY) e impone un onere sociale ed economico significativo sulla società e sui sistemi sanitari [2, 3]. Il disturbo bipolare è associato ad una significativa comorbilità somatica e psichiatrica [1] e ad un aumento del rischio di suicidio [4].

Dalla scoperta delle proprietà stabilizzanti dell'umore del litio nel 1949 [5], è stato ampiamente utilizzato come terapia di prima linea per i pazienti affetti da disturbo bipolare [6, 7]. Il litio è efficace nel trattamento di episodi acuti di malattia e riduce il rischio di future recidive di mania e depressione [8]. È stato anche dimostrato che riduce il rischio di suicidio [9]. Nonostante questi meriti, l’efficacia del litio è molto variabile, con circa il 30% dei pazienti trattati che mostra una risposta favorevole mentre più del 30% di essi non ha alcuna risposta clinica [8, 10]. Finora, le cause e i predittori di tale eterogeneità nella risposta al trattamento non sono sufficientemente compresi.

Si ritiene che i fattori genetici contribuiscano, almeno in parte, alle grandi differenze interindividuali nella risposta al litio [10,11,12,13,14,15]. Finora, solo pochi studi genetici hanno identificato specifici polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e geni candidati associati alla risposta dei pazienti al litio o agli effetti collaterali correlati al trattamento [10, 11, 13,14,15,16]. Ciascuno utilizzando un approccio di studio di associazione sull'intero genoma (GWAS), il Taiwan Bipolar Consortium ha trovato SNP negli introni di GADL1 associati alla risposta al trattamento con litio [17], mentre il Consorzio internazionale sulla genetica del litio (ConLi+Gen) ha identificato un locus sul cromosoma 21 [10], e un'analisi di follow-up ha scoperto ulteriori varianti all'interno della regione dell'antigene leucocitario umano (HLA) [14, 16]. L’analisi dell’espressione genica dei dati ConLi+Gen ha mostrato anche una sovraespressione di geni coinvolti nel funzionamento mitocondriale nei pazienti che rispondono al litio, evidenziando la catena di trasporto degli elettroni come potenziale bersaglio del litio [18].