L’aumento del sodio intracellulare uccide selettivamente le cellule dell’epatocarcinoma e induce la riduzione del tumore del carcinoma epatocellulare nei topi

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 574 (2023) Citare questo articolo

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I trattamenti farmacologici per il carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) hanno un'efficacia parziale. Un contenuto aumentato di Na+ e una ritenzione idrica sono stati osservati nei tumori umani e offrono bersagli inesplorati per le terapie antitumorali. I livelli di Na+ vengono valutati dopo trattamenti con l'antibiotico cationico ionoforo Monensin mediante fluorimetria, ICP-MS, 23Na-MRI, relaxometria NMR, analisi confocale o time-lapse relative alla produzione di energia, ai flussi di acqua e alla morte cellulare, utilizzando cellule HCC sia murine che umane linee, epatociti murini primari o allotrapianti di HCC in topi NSG. I livelli di Na+ delle cellule e dei tessuti dell'HCC sono 8-10 volte superiori a quelli degli epatociti e dei fegati sani. La monensina aumenta ulteriormente i livelli di Na+ nelle cellule HCC e negli allotrapianti di HCC ma non negli epatociti primari e nel tessuto epatico ed extraepatico normale. L’aumento di Na+ è associato all’esaurimento energetico, al carico di Na+ mitocondriale e all’inibizione del consumo di O2. L'aumento di Na+ provoca un aumento della durata dell'acqua intracellulare e della morte delle cellule HCC, nonché una regressione e necrosi dei tumori trapiantati, senza influenzare l'attività proliferativa né degli HCC né dei tessuti sani. Queste osservazioni indicano che le cellule HCC sono, a differenza delle cellule sane, energeticamente incapaci di compensare e sopravvivere a un carico di Na+ indotto farmacologicamente, evidenziando l’omeostasi del Na+ come bersaglio farmacologico per la terapia dell’HCC.

L’epatocarcinoma (HCC) è la quarta causa principale di decessi correlati al cancro1 e si prevede che la sua incidenza aumenterà nei prossimi decenni2. L'HCC viene spesso rilevato negli stadi intermedi e avanzati e il trattamento principale in queste fasi è una terapia sistemica con inibitori della tirosina chinasi2, 3. Questo approccio migliora la sopravvivenza a breve termine dei pazienti, ma raramente assicura una remissione completa e può in a loro volta inducono effetti collaterali dannosi sui tessuti normali2,3.

La ricerca di opzioni terapeutiche alternative, ad esempio mirando a caratteristiche specifiche delle cellule tumorali, è fondamentale. Le caratteristiche specifiche del cancro sono molto poche, tuttavia una caratteristica praticamente comune alla maggior parte dei tumori è un gradiente di pH inverso con un'alcalinizzazione intracellulare e una concomitante acidificazione extracellulare4,5. Il pH alcalino intracellulare si basa su una risposta potenziata all'aumento delle specie acide generato dall'attivazione della glicolisi, che è la principale fonte di energia nelle cellule tumorali anche in presenza di ossigeno (effetto Warburg). L'alcalosi intracellulare è dovuta all'aumentata espressione e attivazione delle proteine ​​regolatrici del pH, tra cui i trasportatori Na+-dipendenti che operano favorendo un afflusso netto di Na+ dallo spazio extracellulare al citosol4,5.

Nei primi studi con epatociti primari di roditori (HP) non cancerosi, abbiamo studiato il ruolo delle concentrazioni intracellulari alterate di Na+ ([Na+]i) con la morte e la resistenza alla morte. Abbiamo scoperto che un carico progressivo di Na+ precedeva la morte di HP indotta da condizioni tossiche che influenzavano l'attività mitocondriale e la produzione di energia, e che la prevenzione di un aumento di Na+ ritardava la comparsa della morte cellulare6,7. L'alterazione irreversibile dell'omeostasi del Na+ ha causato una deregolazione dei meccanismi di diminuzione del volume epatocellulare e alla fine ha causato la morte degli HP6,7,8.

Il significato delle variazioni di [Na+]i nella vitalità delle cellule tumorali è, ad oggi, sconosciuto e i dati disponibili sull’omeostasi del Na+ nel cancro sono limitati. Studi pionieristici che utilizzano la microanalisi a raggi X a dispersione di energia hanno, tuttavia, riportato un aumento significativo di Na+ intracellulare nelle cellule tumorali di roditori rispetto alle cellule primarie non cancerose9. Più recentemente, l'analisi non invasiva con risonanza magnetica 23Na (23Na-MRI) di gliomi maligni umani, tumori della mammella e della prostata, ha confermato una concentrazione più elevata di Na+ rispetto ai tessuti normali circostanti10,11,12,13. Inoltre, gli studi rilassometrici con MRI14,15 e risonanza magnetica nucleare a ciclo rapido (NMR)16,17,18, hanno mostrato una correlazione tra l'aumento della costante di velocità di efflusso delle molecole d'acqua cellulari (kio) e l'aggressività del cancro. Pertanto, l'aumento del [Na+]i e dei flussi di acqua attraverso la membrana cellulare sono stati considerati solo di recente come nuovi biomarcatori del cancro preziosi sia per scopi diagnostici che prognostici10,11,12,13,14,15,16,17, 18. Rappresentano anche due obiettivi del tutto inesplorati per la terapia del cancro.